1. N

guyên nhân gây bệnh

Trước khi đi sâu vào nguyên nhân, việc hiểu rõ con đường tổng hợp heme là chìa khóa. Heme được tổng hợp qua một chuỗi 8 bước enzyme, bắt đầu từ glycine và succinyl coenzyme A, và kết thúc bằng phân tử heme. Mỗi loại Porphyria tương ứng với sự thiếu hụt của một enzyme cụ thể trong con đường này.

Sơ đồ đơn giản hóa con đường tổng hợp Heme:

Glycine + Succinyl CoA → δ-Aminolevulinic acid (ALA) → Porphobilinogen (PBG) → Hydroxymethylbilane → Uroporphyrinogen III → Coproporphyrinogen III → Protoporphyrinogen IX → Protoporphyrin IX → Heme.

1.1 Nguyên nhân di truyền (Porphyria di truyền – thường gặp nhất)

Đây là nguyên nhân phổ biến trong nhiều thể bệnh Porphyria. Di truyền thường theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, nhưng mức độ biểu hiện có thể khác nhau giữa các cá thể do ảnh hưởng của yếu tố môi trường.

Đột biến gen mã hóa enzym trong chu trình tổng hợp heme, làm giảm hoạt động enzym → tích tụ tiền chất tương ứng.

Một số thể bệnh có tính chất lặn như Congenital Erythropoietic Porphyria (CEP) hoặc X-linked Protoporphyria (XLP).

1.2 Nguyên nhân gây bệnh (Porphyria mắc phải – chủ yếu ở Porphyria cutanea tarda - PCT)

Porphyria da chậm là thể mắc phải phổ biến nhất, nguyên nhân thường là sự kết hợp giữa yếu tố di truyền và các yếu tố thúc đẩy từ môi trường. Những yếu tố này gây tổn thương gan hoặc làm gia tăng gánh nặng chuyển hóa porphyrin, từ đó ức chế enzym UROD.

Các yếu tố thúc đẩy chính:

• Rượu: Gây độc tế bào gan, tạo điều kiện ức chế enzym UROD.
• Nhiễm virus: Đặc biệt viêm gan C (HCV) và HIV, là yếu tố nguy cơ mạnh.
• Thừa sắt (Hemochromatosis): Làm tăng stress oxy hóa tại gan, gây ức chế enzym UROD.
• Sử dụng nội tiết tố estrogen: Ở phụ nữ sử dụng thuốc tránh thai hoặc liệu pháp hormon thay thế.
• Tiếp xúc với dung môi, thuốc trừ sâu, hydrocarbon thơm.
• Bệnh gan mạn tính: Xơ gan, gan nhiễm mỡ, rối loạn lipid máu.

Các yếu tố ít gặp:

• Chế độ ăn thiếu dinh dưỡng, fasting kéo dài.
• Tình trạng tăng chuyển hóa (stress, phẫu thuật, nhiễm trùng).
• Một số thuốc như barbiturate, griseofulvin, sulfonamid, carbamazepine, rifampin...

Bệnh Porphyria có thể do nguyên nhân di truyền (đột biến gen enzym tổng hợp heme) hoặc mắc phải (rối loạn chuyển hóa do rượu, virus viêm gan, estrogen, sắt...). Di truyền là nguyên nhân chính trong các thể cấp tính, còn thể da chậm như Porphyria cutanea tarda thường do rối loạn mắc phải tại gan. Phân tích đúng nguyên nhân là cơ sở để điều trị và phòng ngừa hiệu quả.

2. Triệu chứng của bệnh Porphyria

Porphyria không phải là một bệnh đơn lẻ mà là một nhóm bệnh chuyển hóa hiếm gặp. Tùy thuộc vào loại enzym bị rối loạn và vị trí rối loạn (gan hay tủy xương), bệnh được chia thành 2 nhóm lớn với triệu chứng rất khác nhau:

2.1 Porphyria cấp tính (Acute Porphyrias)

Bao gồm: AIP, HCP, VP, và ALA-dehydratase-deficiency porphyria.
Đặc trưng bởi các cơn cấp tính, chủ yếu liên quan đến hệ thần kinh và nội tạng, ít khi biểu hiện trên da.

* Triệu chứng thần kinh – tâm thần

• Đau bụng dữ dội không rõ nguyên nhân, lan khắp bụng, thường bị chẩn đoán nhầm là viêm ruột thừa hoặc viêm tụy.
• Rối loạn tâm thần: Lo âu, hoảng loạn, hoang tưởng, ảo giác, trầm cảm.
• Rối loạn vận động thần kinh: Yếu cơ chi, liệt mềm, đặc biệt là chi dưới.
• Co giật, run, rối loạn tri giác, lú lẫn, đôi khi hôn mê.
• Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, rối loạn điện giải (hạ Na+, hạ Mg2+).

* Triệu chứng hệ tiết niệu:

• Nước tiểu sẫm màu (do tích tụ porphobilinogen, khi tiếp xúc ánh sáng chuyển thành màu nâu đỏ).
• Có thể có bí tiểu, khó tiểu.

* Cơn cấp thường khởi phát do:

• Rượu, nhiễm trùng, thuốc cảm ứng enzym gan (barbiturat, rifampicin, sulfonamid...).
• Nhịn ăn, stress kéo dài, kinh nguyệt.

Không có tổn thương da ở nhóm Porphyria cấp tính (ngoại trừ thể hỗn hợp như VP, HCP có thể có).

2.2 Porphyria da (Cutaneous Porphyria)

Bao gồm: PCT, EPP, CEP, VP, HCP (2 thể cuối cũng có cơn cấp). Đặc trưng bởi tổn thương da khi tiếp xúc ánh sáng mặt trời.

Triệu chứng ngoài da:

• Bóng nước, mụn nước ở vùng da hở tiếp xúc ánh sáng (mu bàn tay, mặt, cổ, cẳng tay).
• Da dễ giòn, trợt loét, để lại sẹo, đôi khi lắng đọng sắc tố hoặc tăng mọc lông (hypertrichosis).
• Da tăng nhạy cảm với ánh sáng, có thể gây cảm giác nóng rát, châm chích hoặc đau nhức khi ra nắng.

Triệu chứng mắt (ít gặp):

• Viêm kết mạc, chảy nước mắt, đau mắt khi tiếp xúc ánh sáng.

Rối loạn sắc tố móng và niêm mạc:

• Răng đổi màu cam hoặc nâu đỏ (trong CEP).
• Tổn thương niêm mạc miệng, lưỡi (hiếm).

Triệu chứng toàn thân (ít gặp):

• Mệt mỏi, chán ăn, giảm cân, sốt nhẹ.

3. Chẩn đoán bệnh Porphyria

3.1 Chẩn đoán xác định bệnh Porphyria

3.1.1 Cơ sở nghi ngờ lâm sàng
Dựa vào biểu hiện lâm sàng đặc trưng theo từng thể:

• Porphyria cấp tính:
• Cơn đau bụng dữ dội, không khu trú, kèm buồn nôn, táo bón.
• Rối loạn thần kinh, yếu cơ, liệt mềm chi dưới, rối loạn tâm thần.
• Nước tiểu sẫm màu, có thể chuyển đỏ khi để lâu ngoài ánh sáng.
• Porphyria da (đặc biệt là PCT, VP):
• Phỏng nước, mụn nước ở vùng da hở khi tiếp xúc ánh nắng.
• Sẹo, tăng sắc tố, tăng mọc lông vùng mặt.
• Da dễ tổn thương, trợt loét hoặc dày sừng vùng mu bàn tay.

3.1.2 Cận lâm sàng chẩn đoán xác định

Xét nghiệm sinh hóa – định lượng Porphyrin và tiền chất:

Huyết học – men gan – bilan sắt:

• PCT thường tăng men gan (AST, ALT, GGT).
• Ferritin và sắt huyết thanh tăng → nghĩ đến rối loạn chuyển hóa sắt đi kèm.

Di truyền học:

• Phân tích gen nếu cần phân biệt các thể Porphyria do di truyền (AIP: HMBS gene, CEP: UROS gene,…)

Lưu ý trong xét nghiệm mẫu nước tiểu:

• Mẫu phải được bảo quản lạnh, tránh ánh sáng, nếu không sẽ âm tính giả do phân hủy porphyrin.

3.2 Chẩn đoán phân biệt với bệnh da liễu khác

3.2.1. Với các bệnh da có tổn thương phỏng nước do ánh sáng

3.2.2 Với các bệnh thần kinh – tâm thần gây đau bụng cấp

4. Điều trị bệnh Porphyria

4.1 Điều trị Porphyria da chậm

Cơ chế bệnh sinh cần lưu ý:

• Do sự tích tụ uroporphyrinogen trong da do thiếu men uroporphyrinogen decarboxylase (UROD).
• Sắt dư thừa gây stress oxy hóa, ức chế men UROD mạnh hơn.
  → Điều trị cần giảm lượng sắt, loại bỏ yếu tố khởi phát và ức chế quá trình tạo porphyrin.

Phác đồ điều trị:

Thời gian đáp ứng:

• Rút máu thường có tác dụng sau 8–12 tuần.
• Hydroxychloroquine có thể cải thiện sớm hơn nhưng phải dùng thận trọng.
• Kiểm tra định kỳ uroporphyrin niệu để theo dõi hiệu quả.

4.2 Điều trị Porphyria cấp tính

Cơ chế bệnh sinh cần lưu ý:

• Do thiếu enzym porphobilinogen deaminase (PBGD) → tích tụ ALA và PBG (độc thần kinh).
• Các đợt cấp khởi phát do thuốc, hormone, đói kéo dài hoặc stress.
  → Điều trị cần ức chế tổng hợp ALA & PBG, ngăn ngừa biến chứng thần kinh cấp tính.

Theo dõi đặc biệt:

• Điện giải đồ, men gan, natri, kali huyết, theo dõi biến chứng thần kinh (liệt mềm, khó thở).
• Không được dùng các thuốc gây cơn cấp như phenobarbital, valproate, diazepam,…

4.3 Điều trị Porphyria bẩm sinh

Phác đồ điều trị Porphyria tùy thuộc vào thể bệnh và cơ chế bệnh sinh đặc hiệu. Trong Porphyria Da Chậm, rút máu và hydroxychloroquine giúp giảm tích tụ porphyrin, còn trong Porphyria Cấp Tính, truyền Hemin là phương pháp hàng đầu để ức chế tổng hợp các chất độc thần kinh. Điều trị cần phối hợp chặt chẽ với kiểm soát yếu tố khởi phát và chăm sóc hỗ trợ để phòng ngừa tái phát và biến chứng thần kinh – gan nguy hiểm.