1. Phân loại bệnh Lupus Ban Đỏ 

Hiện nay, Lupus ban đỏ được phân loại chủ yếu dựa trên mức độ lan rộng và biểu hiện lâm sàng, cùng với sự hỗ trợ của các tiêu chuẩn miễn dịch học. Các dạng chính bao gồm:

1.1 Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE)

SLE là dạng phổ biến và nghiêm trọng nhất của Lupus ban đỏ. Đây là một bệnh lý tự miễn mạn tính có thể ảnh hưởng đến bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể, mặc dù mức độ và các cơ quan bị ảnh hưởng khác nhau ở mỗi bệnh nhân.

• Đặc điểm nổi bật:
• Tính đa hệ thống: Có thể gây tổn thương da, khớp, thận, tim, phổi, hệ thần kinh, máu, và nhiều cơ quan khác.
• Kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính: Gần như 100% bệnh nhân SLE có ANA dương tính, đây là xét nghiệm sàng lọc quan trọng.
• Tính chất tự miễn: Hệ thống miễn dịch tấn công nhầm các mô và cơ quan của chính cơ thể.
• Diễn biến mạn tính và tái phát: Bệnh thường trải qua các giai đoạn thuyên giảm và bùng phát.
• Tiêu chuẩn phân loại chính: Các tiêu chuẩn này được sử dụng để phân loại bệnh nhân vào nhóm SLE cho mục đích nghiên cứu và lâm sàng. Chúng bao gồm các tiêu chí lâm sàng (ví dụ: ban đỏ cánh bướm, viêm khớp, viêm thận, rối loạn máu) và tiêu chí miễn dịch (ví dụ: anti-dsDNA, anti-Sm, giảm bổ thể).
• ACR 1997 (American College of Rheumatology): Là bộ tiêu chuẩn lịch sử, bao gồm 11 tiêu chí. Bệnh nhân được phân loại là SLE nếu có ít nhất 4/11 tiêu chí.
• SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics): Cải tiến hơn ACR, bao gồm 17 tiêu chí (11 lâm sàng, 6 miễn dịch). Yêu cầu ít nhất 4 tiêu chí (ít nhất 1 lâm sàng VÀ 1 miễn dịch), HOẶC có viêm thận lupus được xác nhận qua sinh thiết kèm ANA hoặc anti-dsDNA dương tính.
• EULAR/ACR 2019 (European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology): Bộ tiêu chuẩn mới nhất, yêu cầu ANA dương tính là tiêu chí khởi đầu bắt buộc, sau đó tính điểm các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch. Tổng điểm ≥ 10 là đủ để phân loại là SLE. Bộ tiêu chuẩn này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, giúp chẩn đoán sớm hơn.

1.2 Lupus ban đỏ da (Cutaneous Lupus Erythematosus - CLE)

Lupus ban đỏ da là dạng bệnh mà chỉ có các triệu chứng biểu hiện trên da, có hoặc không kèm theo các triệu chứng toàn thân nhẹ. Nó được chia thành các dưới nhóm chính dựa trên đặc điểm tổn thương da:

• Lupus ban đỏ da cấp tính (Acute Cutaneous Lupus Erythematosus - ACLE):
• Đặc điểm: Thường là ban đỏ, phẳng, có thể sưng nhẹ, xuất hiện ở vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Điển hình là ban cánh bướm (malar rash) trên mặt.
• Liên quan đến SLE: Khoảng 50-60% bệnh nhân ACLE có hoặc sẽ phát triển thành SLE.
• Lupus ban đỏ da bán cấp tính (Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus - SCLE):
• Đặc điểm: Tổn thương dạng dát sẩn đỏ, có vảy, không để lại sẹo, thường xuất hiện ở vùng vai, ngực, lưng, cánh tay. Có hai dạng chính là dạng vòng (annular) và dạng vảy nến (papulosquamous).
• Liên quan đến SLE: Khoảng 50% bệnh nhân SCLE có SLE nhẹ, thường không có tổn thương nội tạng nghiêm trọng.
• Lupus ban đỏ dạng đĩa (Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus - CCLE/Discoid Lupus Erythematosus - DLE):
• Đặc điểm: Tổn thương dạng mảng, gồ cao, có sừng hóa, đóng vảy, nang lông bị bít tắc, và thường để lại sẹo teo, thay đổi sắc tố (giảm hoặc tăng sắc tố) vĩnh viễn ở trung tâm. Thường xuất hiện ở da đầu (gây rụng tóc vĩnh viễn), mặt, tai.
• Liên quan đến SLE: Khoảng 5-10% bệnh nhân DLE đơn thuần sẽ tiến triển thành SLE. DLE cũng có thể là một phần biểu hiện của SLE toàn thân.
• Các thể hiếm gặp khác: Lupus sâu, lupus dạng cước, lupus bọng nước.

1.3 Lupus ban đỏ do thuốc (Drug-Induced Lupus Erythematosus - DILE)

Đây là một hội chứng lupus-like gây ra bởi việc sử dụng một số loại thuốc nhất định.

• Đặc điểm: Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm (ví dụ: ANA, kháng thể kháng histone) tương tự SLE, nhưng thường không có tổn thương thận hoặc thần kinh trung ương nghiêm trọng.
• Nguyên nhân: Các thuốc thường gặp bao gồm Procainamide, Hydralazine, Quinidine, Minocycline, Isoniazid, TNF-alpha inhibitors.
• Diễn biến: Triệu chứng thường cải thiện và biến mất hoàn toàn sau khi ngừng thuốc gây bệnh.

1.4 Lupus ban đỏ ở trẻ sơ sinh (Neonatal Lupus Erythematosus - NLE)

Là một tình trạng hiếm gặp ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh, do truyền kháng thể tự miễn từ mẹ sang con qua nhau thai.

• Đặc điểm:
• Tổn thương da: Thường là ban đỏ hình vòng hoặc dát sẩn, xuất hiện trong vài tuần hoặc tháng đầu đời, và thường tự khỏi trong vòng 6-8 tháng.
• Tổn thương tim: Block tim bẩm sinh hoàn toàn (Congenital Heart Block) là biến chứng nghiêm trọng nhất, có thể vĩnh viễn và cần đặt máy tạo nhịp.
• Kháng thể liên quan: Mẹ thường có kháng thể kháng Ro/SSA và/hoặc kháng La/SSB.
• Tiên lượng: Tổn thương da và các biểu hiện khác thường tự hết. Block tim bẩm sinh là biến chứng nghiêm trọng cần quản lý lâu dài.

2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

2.1 Nguyên nhân gây bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

2.1.1 Yếu tố di truyền

Di truyền đóng một vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm với SLE. Mặc dù không có "gen Lupus" đơn lẻ nào gây bệnh, nhưng nhiều gen liên quan đến hệ thống miễn dịch đã được xác định có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh.

• Đa gen (Polygenic): SLE là một bệnh đa gen, nghĩa là sự kết hợp của nhiều gen nhạy cảm, mỗi gen đóng góp một phần nhỏ vào tổng thể nguy cơ.
• Hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen - HLA):
• Các gen trong phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) trên nhiễm sắc thể số 6, đặc biệt là các alen HLA-DR2 (DRB1*1501) và HLA-DR3 (DRB1*0301), cho thấy mối liên quan mạnh mẽ nhất với SLE ở nhiều nhóm dân tộc.
• Các gen này mã hóa các protein trình diện kháng nguyên, đóng vai trò then chốt trong việc trình diện peptide cho tế bào T, từ đó điều hòa phản ứng miễn dịch. Các biến thể HLA có thể dẫn đến việc trình diện các peptide tự thân một cách bất thường, khởi phát phản ứng tự miễn.
• Các gen không thuộc HLA: Hàng trăm gen không thuộc HLA đã được xác định thông qua các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (Genome-Wide Association Studies - GWAS) có liên quan đến SLE. Một số ví dụ nổi bật bao gồm:
• Gen liên quan đến con đường bổ thể: Đặc biệt là thiếu hụt C1q, C2, C4 trong con đường bổ thể cổ điển. Bổ thể đóng vai trò quan trọng trong việc dọn dẹp các phức hợp miễn dịch và tế bào chết. Sự thiếu hụt này có thể dẫn đến tích tụ các phức hợp miễn dịch và tế bào chết, kích hoạt phản ứng tự miễn.
• Gen liên quan đến con đường Interferon (IFN): Ví dụ, các gen liên quan đến thụ thể IFN type I (IFNAR1), yếu tố điều hòa IFN (IRF5) hoặc các protein tín hiệu (STAT4). Con đường IFN type I (đặc biệt là IFN-alpha) được cho là đóng vai trò trung tâm trong bệnh sinh SLE, đặc biệt trong việc kích hoạt các tế bào plasma sản xuất tự kháng thể.
• Gen điều hòa tế bào B và T: Ví dụ, gen mã hóa CD40L, PTPN22, BLK, STAT4. Các gen này ảnh hưởng đến sự hoạt hóa, biệt hóa và chức năng của tế bào lympho B và T, vốn là những tác nhân chính trong quá trình tự miễn.
• Gen liên quan đến dọn dẹp tế bào chết (Apoptotic clearance): Các gen ảnh hưởng đến quá trình apoptosis (chết theo chương trình của tế bào) hoặc sự dọn dẹp các mảnh vụn tế bào chết. Khi quá trình này bị lỗi, các kháng nguyên nội bào (intracellular antigens) có thể bị phơi bày, kích hoạt phản ứng tự miễn.

2.1.2 Yếu tố môi trường

Mặc dù có yếu tố di truyền, không phải ai có gen nhạy cảm cũng phát triển SLE. Các yếu tố môi trường đóng vai trò là "chất xúc tác" khởi phát bệnh ở những người có sẵn khuynh hướng di truyền.

1. Ánh sáng mặt trời (Tia cực tím - UV radiation):
• Cơ chế: Tia UV, đặc biệt là UVB, có thể gây ra tổn thương DNA và kích hoạt quá trình apoptosis (chết theo chương trình) của tế bào sừng.
• Khi tế bào chết đi, các kháng nguyên nội bào (như DNA, RNA, protein histon) sẽ bị phơi bày. Ở bệnh nhân SLE, hệ thống dọn dẹp tế bào chết có thể bị suy yếu, dẫn đến việc tích tụ các mảnh vụn tế bào và kháng nguyên này.
• Sự phơi nhiễm các kháng nguyên tự thân (self-antigens) này có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch (đặc biệt là tế bào B và T) ở những người có khuynh hướng di truyền, dẫn đến sản xuất tự kháng thể.
• Ngoài ra, tia UV còn có thể làm tăng biểu hiện của IFN-alpha trong da, thúc đẩy quá trình viêm và tự miễn.
2. Nhiễm trùng (Infections):
   • Bắt chước phân tử (Molecular mimicry): Protein của vi khuẩn/virus có cấu trúc tương tự với các protein tự thân. Hệ thống miễn dịch phản ứng với tác nhân gây bệnh nhưng lại nhầm lẫn tấn công cả các mô của cơ thể.
   • Kích hoạt miễn dịch không đặc hiệu: Nhiễm trùng có thể gây ra viêm và kích hoạt các con đường miễn dịch bẩm sinh (ví dụ: con đường IFN), làm tăng biểu hiện của các kháng nguyên tự thân hoặc các thụ thể miễn dịch, thúc đẩy phản ứng tự miễn.
• Một số tác nhân nhiễm trùng được cho là có vai trò khởi phát SLE, đặc biệt là virus Epstein-Barr (EBV).
• Cơ chế:
3. Thuốc (Drugs):
   • Các thuốc này có thể làm thay đổi cấu trúc của DNA hoặc protein, khiến chúng trở nên miễn dịch hơn.
   • Một số thuốc có thể tương tác trực tiếp với hệ thống miễn dịch hoặc ảnh hưởng đến quá trình apoptosis.
   • Đặc trưng của DILE là thường có kháng thể kháng histone dương tính. Triệu chứng thường cải thiện khi ngừng thuốc.
• Một số loại thuốc có thể gây ra Lupus ban đỏ do thuốc (Drug-Induced Lupus Erythematosus - DILE). Các thuốc thường gặp bao gồm Procainamide, Hydralazine, Quinidine, Isoniazid, Minocycline, TNF-alpha inhibitors.
• Cơ chế:
4. Hút thuốc lá: Có mối liên quan với tăng nguy cơ phát triển SLE và làm nặng thêm các triệu chứng, đặc biệt là các tổn thương da.
5. Silica (bụi silic): Phơi nhiễm với silica (ví dụ: trong ngành công nghiệp khai thác, xây dựng) cũng được cho là yếu tố nguy cơ.

2.1.3 Yếu tố nội tiết tố

SLE có tỷ lệ mắc ở nữ giới cao hơn đáng kể so với nam giới (khoảng 9:1 ở tuổi sinh sản), cho thấy vai trò quan trọng của hormone giới tính.

• Estrogen:
• Mức estrogen cao được cho là có thể thúc đẩy sự phát triển của SLE. Estrogen có khả năng điều hòa một số gen liên quan đến miễn dịch và có thể làm tăng hoạt động của tế bào B, thúc đẩy sản xuất tự kháng thể.
• SLE thường bùng phát hoặc nặng hơn trong các giai đoạn có nồng độ estrogen cao (ví dụ: mang thai).
• Androgen: Ngược lại, androgen (hormone nam) có vẻ có tác dụng bảo vệ hoặc ức chế miễn dịch.

2.2 Cơ chế bệnh sinh tự miễn trung tâm

Dù có nhiều yếu tố khởi phát, cốt lõi của SLE là một quá trình tự miễn phức tạp, liên quan đến sự mất cân bằng trong hoạt động của hệ thống miễn dịch.

1. Phơi nhiễm kháng nguyên tự thân:
• Bắt đầu từ quá trình chết tế bào (apoptosis, necrosis) hoặc sự tổn thương mô do các yếu tố môi trường (UV, virus).
• Các kháng nguyên nội bào (nuclear antigens) như DNA, RNA, histon, protein ribonucleoprotein (RNP) được giải phóng và tích tụ.
• Ở bệnh nhân SLE, quá trình dọn dẹp các mảnh vụn tế bào này bị rối loạn (do lỗi gen bổ thể, hoặc các protein dọn dẹp khác), dẫn đến sự phơi nhiễm kéo dài của các kháng nguyên này.
2. Kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh:
• Các kháng nguyên tự thân, đặc biệt là các phức hợp miễn dịch chứa nucleic acid (DNA/RNA), có thể kích hoạt các thụ thể nhận dạng mẫu (Pattern Recognition Receptors - PRRs) trên các tế bào miễn dịch bẩm sinh.
• Điển hình là thụ thể Toll-like receptors (TLRs), đặc biệt là TLR7 và TLR9, khi bị kích hoạt bởi các phức hợp miễn dịch chứa DNA/RNA, sẽ dẫn đến việc sản xuất một lượng lớn Interferon type I (IFN-alpha).
• Vai trò của IFN-alpha: IFN-alpha được coi là cytokine trung tâm trong bệnh sinh SLE. Nó thúc đẩy sự trưởng thành của tế bào đuôi gai, kích hoạt tế bào B và T, và tăng cường biểu hiện của các kháng nguyên tự thân, tạo thành một vòng luẩn quẩn.
3. Sản xuất tự kháng thể:
• Sự kích hoạt kéo dài của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và sự hiện diện của các kháng nguyên tự thân dẫn đến việc tế bào B bị kích hoạt (cần sự hỗ trợ của tế bào T hoặc không phụ thuộc T).
• Các tế bào B biệt hóa thành tế bào plasma và sản xuất một lượng lớn tự kháng thể chống lại các thành phần của nhân tế bào (ví dụ: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-histone).
• Anti-dsDNA và anti-Sm là các kháng thể đặc hiệu và có giá trị chẩn đoán cao cho SLE.
4. Hình thành phức hợp miễn dịch và tổn thương mô:
• Các tự kháng thể này kết hợp với các kháng nguyên tự thân để tạo thành phức hợp miễn dịch lưu hành.
• Các CICs này lắng đọng ở nhiều mô và cơ quan khác nhau (ví dụ: cầu thận, mạch máu, khớp, da).
• Sự lắng đọng của CICs kích hoạt hệ thống bổ thể và thu hút các tế bào viêm (bạch cầu trung tính, đại thực bào), gây ra phản ứng viêm và tổn thương mô.
• Bổ thể: Hệ thống bổ thể đóng vai trò quan trọng trong việc dọn dẹp CICs. Tuy nhiên, sự kích hoạt liên tục và tiêu thụ quá mức bổ thể dẫn đến nồng độ bổ thể trong huyết thanh (C3, C4) bị giảm ở bệnh nhân SLE.
• Sự rối loạn chức năng của các tế bào T (ví dụ: giảm số lượng và chức năng của tế bào T điều hòa - Treg) cũng góp phần vào sự mất dung nạp miễn dịch và duy trì phản ứng tự miễn.

3. Triệu chứng bệnh lupus ban đỏ

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh lý tự miễn mạn tính có biểu hiện lâm sàng đa dạng, phức tạp và không thể đoán trước, có thể ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể. 

3.1Triệu chứng toàn thân

• Mô tả: Sốt không rõ nguyên nhân, mệt mỏi, sụt cân, chán ăn là các triệu chứng rất phổ biến, có thể là dấu hiệu khởi đầu hoặc báo hiệu bệnh bùng phát.
• Cơ chế:
• Sốt và mệt mỏi: Do tình trạng viêm mạn tính toàn thân, giải phóng các cytokine tiền viêm (ví dụ: IL-1, IL-6, TNF-alpha, IFN-alpha) từ các tế bào miễn dịch bị kích hoạt. Các cytokine này tác động lên trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi và gây ra cảm giác mệt mỏi toàn thân.
• Sụt cân/chán ăn: Cũng liên quan đến tình trạng viêm mạn tính, tăng chuyển hóa và tác động của cytokine gây chán ăn.

3.2 Triệu chứng da và niêm mạc

Các biểu hiện da là một trong những dấu hiệu phổ biến nhất và thường là tiêu chí quan trọng trong chẩn đoán.

1. Ban cánh bướm (Malar Rash):
   • Nhạy cảm ánh sáng (Photosensitivity): Là đặc điểm nổi bật của Lupus. Tia UV (đặc biệt là UVB) gây tổn thương và chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào sừng ở da.
   • Giải phóng kháng nguyên tự thân: Khi tế bào sừng chết, các kháng nguyên nội bào (DNA, Ro/SSA, La/SSB) được giải phóng.
   • Hình thành phức hợp miễn dịch: Các tự kháng thể (anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-DNA) kết hợp với các kháng nguyên này tạo thành phức hợp miễn dịch, lắng đọng trong da, đặc biệt là ở vùng tiếp xúc ánh sáng.
   • Kích hoạt viêm: Các phức hợp miễn dịch này kích hoạt bổ thể và thu hút các tế bào viêm (tế bào lympho T, đại thực bào), dẫn đến phản ứng viêm tại chỗ, gây ra ban đỏ và phù nề.
• Mô tả: Ban đỏ phẳng hoặc gồ nhẹ, có ranh giới rõ ràng, xuất hiện trên xương gò má và bắc cầu qua sống mũi, thường đối xứng. Da có thể hơi phù nề, không ngứa hoặc ngứa nhẹ. Ban này nặng hơn khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.
2. Ban dạng đĩa (Discoid Rash):
• Mô tả: Tổn thương dạng mảng đỏ, gồ cao, có sừng hóa, đóng vảy, nang lông bị bít tắc. Khi lành, thường để lại sẹo teo, thay đổi sắc tố vĩnh viễn (giảm hoặc tăng sắc tố). Thường ở mặt, da đầu (gây rụng tóc vĩnh viễn), tai.
• Cơ chế: Tương tự ban cánh bướm, nhưng là một quá trình viêm mạn tính hơn, gây tổn thương cấu trúc da sâu hơn, dẫn đến phá hủy nang lông và mô liên kết, để lại sẹo.
3. Rụng tóc không sẹo (Non-scarring Alopecia):
   
   
• Mô tả: Rụng tóc lan tỏa hoặc tóc dễ gãy, thường ở đỉnh đầu, không để lại sẹo vĩnh viễn. Có thể là dấu hiệu bùng phát bệnh.
• Cơ chế: Viêm cấp tính quanh nang tóc do lắng đọng phức hợp miễn dịch hoặc tác động của cytokine, gây ảnh hưởng đến chu kỳ phát triển của tóc mà không phá hủy hoàn toàn nang tóc.
4. Loét miệng/mũi họng (Oral/Nasopharyngeal Ulcers):
• Mô tả: Loét không đau, thường xuất hiện ở vòm miệng, má, lưỡi, hoặc mũi. Có thể là dấu hiệu SLE hoạt động.
• Cơ chế: Lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm tại niêm mạc, dẫn đến tổn thương tế bào và hình thành loét.

3.3 Triệu chứng cơ xương khớp

Là triệu chứng thường gặp nhất (trên 90% bệnh nhân SLE).

1. Viêm khớp (Arthritis):
• Mô tả: Đau và sưng ở hai hoặc nhiều khớp ngoại vi (tay, chân, cổ tay, đầu gối). Thường là viêm khớp không hủy hoại, nghĩa là không gây biến dạng khớp vĩnh viễn (khác với viêm khớp dạng thấp). Có thể có cứng khớp buổi sáng.
• Cơ chế: Lắng đọng phức hợp miễn dịch (CICs) trong bao hoạt dịch của khớp, kích hoạt phản ứng viêm tại chỗ. Các cytokine tiền viêm và tế bào viêm (đặc biệt là tế bào lympho) gây viêm màng hoạt dịch.
2. Đau cơ (Myalgia) và yếu cơ (Weakness):
• Mô tả: Đau nhức cơ bắp lan tỏa, có thể yếu cơ.
• Cơ chế: Viêm cơ (myositis) do lắng đọng phức hợp miễn dịch hoặc do tác động của các cytokine viêm trực tiếp lên sợi cơ.

3.4 Triệu chứng thận - Viêm thận lupus

Là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất, ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh.

• Mô tả: Thường không có triệu chứng rõ ràng ở giai đoạn sớm. Có thể phát hiện qua xét nghiệm nước tiểu: protein niệu (>0.5g/24h), trụ hồng cầu, trụ tế bào (cellular casts), hồng cầu niệu. Trong trường hợp nặng, có thể gây suy thận cấp hoặc mạn tính, phù, tăng huyết áp.
• Cơ chế:
• Lắng đọng phức hợp miễn dịch: Các tự kháng thể (đặc biệt là anti-dsDNA) kết hợp với các kháng nguyên tự thân tạo thành phức hợp miễn dịch. Các phức hợp này lắng đọng trong cấu trúc cầu thận (màng đáy cầu thận, gian mạch, mao mạch), nơi có lưu lượng máu lớn và dễ dàng bị "mắc kẹt".
• Kích hoạt bổ thể và viêm: Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch kích hoạt con đường bổ thể cổ điển và thu hút các tế bào viêm (bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào lympho). Quá trình viêm này gây tổn thương trực tiếp các tế bào cầu thận và mô kẽ, dẫn đến viêm cầu thận.
• Giảm bổ thể máu: Do bổ thể bị tiêu thụ liên tục trong quá trình hình thành và lắng đọng phức hợp miễn dịch, nồng độ C3 và C4 trong huyết thanh thường giảm ở bệnh nhân SLE hoạt động, đặc biệt là khi có viêm thận.

3.5 Triệu chứng huyết học

Là một trong những triệu chứng thường gặp nhất và đa dạng.

1. Thiếu máu (Anemia):
   • Thiếu máu mạn tính: Do viêm mạn tính ức chế sản xuất hồng cầu trong tủy xương.
   • Thiếu máu tan máu tự miễn: Do cơ thể sản xuất tự kháng thể (thường là kháng thể ấm) chống lại hồng cầu, gây ra sự phá hủy hồng cầu (tán huyết) trong lách và các cơ quan khác. Test Coombs trực tiếp dương tính.
• Mô tả: Thường là thiếu máu mạn tính do bệnh mạn tính, nhưng cũng có thể là thiếu máu tan máu tự miễn (tán huyết).
• Cơ chế:
2. Giảm bạch cầu (Leukopenia):
• Mô tả: Giảm số lượng bạch cầu tổng thể, đặc biệt là giảm bạch cầu lympho (lymphopenia).
• Cơ chế: Tự kháng thể chống lại bạch cầu hoặc tác động của các cytokine viêm gây ức chế tủy xương. Giảm lympho có thể do apoptosis tăng lên của tế bào lympho hoặc sự phân bố lại của chúng.
3. Giảm tiểu cầu (Thrombocytopenia):
• Mô tả: Giảm số lượng tiểu cầu, có thể gây dễ chảy máu, xuất huyết dưới da (ban xuất huyết, vết bầm).
• Cơ chế: Tự kháng thể chống lại tiểu cầu, dẫn đến sự phá hủy tiểu cầu ở lách.

3.6 Triệu chứng thần kinh - tâm thần

Có thể ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương và ngoại biên.

• Mô tả: Đau đầu, co giật, loạn thần, rối loạn nhận thức (sương mù não), đột quỵ, viêm tủy ngang, viêm dây thần kinh ngoại biên.
• Cơ chế:
• Viêm mạch máu não (Vasculitis) và huyết khối: Lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm thành mạch máu não, gây tổn thương mạch máu nhỏ, hình thành huyết khối (đặc biệt nếu có kháng thể kháng phospholipid), dẫn đến thiếu máu cục bộ hoặc nhồi máu não.
• Tự kháng thể: Một số tự kháng thể (ví dụ: kháng thể kháng thụ thể NMDA) có thể tác động trực tiếp lên các tế bào thần kinh hoặc cấu trúc não.
• Viêm và cytokine: Các cytokine viêm có thể vượt qua hàng rào máu não và gây rối loạn chức năng thần kinh.

3.7 Triệu chứng tim mạch và hô hấp

1. Viêm màng ngoài tim (Pericarditis) và Viêm màng phổi (Pleuritis):
   
   
• Mô tả: Đau ngực kiểu màng phổi, khó thở, có thể có tiếng cọ màng tim/màng phổi hoặc tràn dịch.
• Cơ chế: Lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm ở các màng thanh mạc (màng ngoài tim, màng phổi).
2. Viêm nội tâm mạc Libman-Sacks (Libman-Sacks Endocarditis):
   
   
• Mô tả: Các tổn thương sùi dạng vô khuẩn trên van tim (thường là van hai lá, van động mạch chủ), có thể gây hẹp hoặc hở van, tăng nguy cơ huyết khối.
• Cơ chế: Lắng đọng phức hợp miễn dịch và tự kháng thể (đặc biệt là kháng thể kháng phospholipid) trên bề mặt van tim, dẫn đến viêm và hình thành sùi.

3.8 Các triệu chứng khác

• Hội chứng Raynaud: Các ngón tay, ngón chân chuyển màu trắng, xanh rồi đỏ khi tiếp xúc với lạnh hoặc căng thẳng.
• Phù: Do viêm thận, suy tim, hoặc giảm protein máu.
• Viêm tuyến mang tai, viêm tuyến giáp, hội chứng Sjogren thứ phát

4. Chẩn đoán bệnh Lupus Ban Đỏ Hệ Thống

4.1 Chẩn đoán xác định bệnh Lupus Ban Đỏ Hệ Thống (SLE)

4.1.1 Tiếp cận chẩn đoán

Quá trình chẩn đoán SLE thường bắt đầu từ việc nhận diện các triệu chứng không đặc hiệu, sau đó tiến hành các xét nghiệm sàng lọc và cuối cùng là các xét nghiệm đặc hiệu để xác nhận.

1. Giai đoạn nghi ngờ: Bệnh nhân có các triệu chứng không đặc hiệu như sốt kéo dài, mệt mỏi, đau khớp, phát ban không rõ nguyên nhân.
2. Giai đoạn sàng lọc: Thực hiện các xét nghiệm sàng lọc tự miễn, đặc biệt là ANA.
3. Giai đoạn xác định: Nếu các xét nghiệm sàng lọc dương tính và bệnh nhân có thêm các triệu chứng lâm sàng, sẽ tiếp tục làm các xét nghiệm đặc hiệu và áp dụng các tiêu chuẩn phân loại.

4.1.2 Các tiêu chuẩn phân loại bệnh Lupus Ban Đỏ Hệ thống

Các tiêu chuẩn phân loại không phải là tiêu chuẩn chẩn đoán tuyệt đối cho mọi bệnh nhân, mà là các công cụ được thiết kế để thống nhất việc xác định bệnh nhân SLE cho mục đích nghiên cứu và lâm sàng. Tuy nhiên, chúng là kim chỉ nam quan trọng trong thực hành.

Tiêu chuẩn ACR (American College of Rheumatology) 1997

Đây là bộ tiêu chuẩn kinh điển, vẫn còn được sử dụng để tham khảo.

• Nguyên tắc: Bệnh nhân được phân loại là SLE nếu có ít nhất 4 trong 11 tiêu chí sau (có thể xuất hiện tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình bệnh, không cần đồng thời).
• 11 tiêu chí bao gồm:
1. Ban cánh bướm: Ban đỏ cố định, phẳng hoặc gồ trên xương gò má và bắc cầu qua sống mũi.
2. Ban dạng đĩa: Ban đỏ gồ cao, có sừng hóa, đóng vảy, nang lông bị bít tắc, để lại sẹo teo ở trung tâm.
3. Nhạy cảm ánh sáng: Ban da bất thường khi tiếp xúc ánh nắng mặt trời.
4. Loét miệng/mũi họng: Loét không đau, được quan sát bởi bác sĩ.
5. Viêm khớp: Viêm khớp không hủy hoại ở hai hoặc nhiều khớp ngoại vi (sưng, đau, tràn dịch).
6. Viêm thanh mạc: Viêm màng phổi (tiền sử đau ngực màng phổi, tràn dịch) hoặc viêm màng ngoài tim (ECG, tràn dịch, tiếng cọ).
7. Tổn thương thận: Protein niệu > 0.5 g/24 giờ hoặc trụ tế bào (trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt...).
8. Tổn thương thần kinh: Co giật hoặc loạn thần (không do nguyên nhân khác).
9. Rối loạn huyết học: Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới; hoặc giảm bạch cầu (< 4.000/mm³) ở ít nhất hai lần; hoặc giảm bạch cầu lympho (< 1.500/mm³) ở ít nhất hai lần; hoặc giảm tiểu cầu (< 100.000/mm³) không do thuốc.
10. Rối loạn miễn dịch: Kháng thể kháng dsDNA dương tính; hoặc kháng thể kháng Sm dương tính; hoặc kháng thể kháng phospholipid dương tính (kháng đông lupus, anti-cardiolipin, VDRL dương tính giả).
11. Kháng thể kháng nhân (ANA): ANA dương tính với nồng độ bất thường trên xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (IFI).
• Ưu điểm: Đơn giản, dễ nhớ.
• Hạn chế: Độ nhạy không cao ở giai đoạn sớm của bệnh, có thể bỏ sót các trường hợp bệnh nhân mới khởi phát hoặc có biểu hiện không điển hình.

Tiêu chuẩn SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) 2012

SLICC 2012 được phát triển để khắc phục một số hạn chế của ACR 1997, tăng độ nhạy và tính phù hợp lâm sàng.

• Nguyên tắc: Bệnh nhân được phân loại là SLE nếu:
• Có ít nhất 4 trong tổng số 17 tiêu chí, trong đó phải có ít nhất 1 tiêu chí lâm sàng VÀ 1 tiêu chí miễn dịch.
• HOẶC có bệnh thận lupus được xác nhận trên sinh thiết (loại II hoặc V theo phân loại ISN/RPS) kèm theo ANA dương tính hoặc anti-dsDNA dương tính.
• Các tiêu chí SLICC 2012 (mở rộng hơn ACR):
• Tiêu chí lâm sàng (11): Ban đỏ lupus cấp tính/bán cấp tính; Lupus da mạn tính (dạng đĩa); Loét miệng/mũi; Rụng tóc không sẹo; Viêm khớp; Viêm thanh mạc (màng phổi, màng ngoài tim, màng bụng vô khuẩn); Tổn thương thận (protein niệu > 500mg/24h hoặc trụ tế bào); Tổn thương thần kinh trung ương (co giật, loạn thần, viêm tủy, bệnh thần kinh sọ/ngoại biên...); Thiếu máu tan máu; Giảm bạch cầu hoặc lympho; Giảm tiểu cầu.
• Tiêu chí miễn dịch (6): ANA dương tính; anti-dsDNA dương tính; anti-Sm dương tính; Kháng thể kháng phospholipid dương tính; Giảm bổ thể (C3, C4, hoặc CH50); Test Coombs trực tiếp dương tính (không phải do thiếu máu tan máu).
• Ưu điểm: Độ nhạy cao hơn ACR 1997, giúp chẩn đoán sớm hơn. Nhấn mạnh vai trò của sinh thiết thận trong chẩn đoán.
• Hạn chế: Phức tạp hơn ACR, vẫn còn một số chồng chéo.

Tiêu chuẩn EULAR/ACR 2019

Đây là bộ tiêu chuẩn mới nhất, được khuyến cáo rộng rãi hiện nay, tối ưu hóa cho chẩn đoán sớm và chính xác.

• Nguyên tắc:
  • Tiêu chí đầu vào bắt buộc: Bệnh nhân phải có ANA dương tính (chuẩn độ ≥ 1:80 trên tế bào HEp-2 hoặc tương đương) tại ít nhất một lần. Nếu ANA âm tính, không thể phân loại là SLE theo tiêu chuẩn này.
  • Hệ thống tính điểm: Nếu ANA dương tính, các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch sẽ được tính điểm theo trọng số. Bệnh nhân được phân loại là SLE nếu tổng điểm đạt ≥ 10 điểm, trong đó phải có ít nhất 1 tiêu chí lâm sàng. Chỉ tính điểm cao nhất trong mỗi lĩnh vực.
• Điểm nổi bật của EULAR/ACR 2019:
  • ANA là cửa ngõ: Khẳng định vai trò sàng lọc không thể thiếu của ANA.
  • Hệ thống tính điểm có trọng số: Các triệu chứng và xét nghiệm quan trọng hơn (ví dụ: viêm thận loại III/IV, anti-dsDNA/Sm) được gán điểm cao hơn, phản ánh mức độ đặc hiệu và nguy cơ của chúng.
  • Độ nhạy và độ đặc hiệu cao: Được thiết kế để tối ưu hóa khả năng phân loại SLE.
  • Tập trung vào tổn thương cơ quan: Các tiêu chí được nhóm thành các lĩnh vực tổn thương cơ quan và rối loạn miễn dịch.

4.1.2 Vai trò của các xét nghiệm cận lâm sàng trong chẩn đoán xác định

Các xét nghiệm đóng vai trò then chốt trong việc hỗ trợ và xác nhận chẩn đoán.

1. Kháng thể kháng nhân (Antinuclear Antibodies - ANA):
   
• Ý nghĩa: Là xét nghiệm sàng lọc (screening test) quan trọng nhất cho SLE. Gần 95-100% bệnh nhân SLE có ANA dương tính. ANA dương tính mạnh mẽ là điều kiện tiên quyết cho chẩn đoán SLE theo EULAR/ACR 2019.
• Cơ chế: Là các tự kháng thể chống lại các thành phần trong nhân của tế bào.
• Lưu ý: ANA dương tính có thể gặp ở người khỏe mạnh (đặc biệt là người lớn tuổi), trong các bệnh tự miễn khác (viêm khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm đa cơ), hoặc do một số loại thuốc. Do đó, ANA dương tính không đủ để chẩn đoán SLE nếu không có các triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm đặc hiệu khác.
• Đánh giá: Quan trọng là chuẩn độ (titer) và kiểu hình huỳnh quang (pattern) của ANA (ví dụ: kiểu hình đồng nhất, dạng hạt, ly tâm, nhân màng... gợi ý các kháng thể đặc hiệu khác nhau).
2. Kháng thể kháng dsDNA (anti-double stranded DNA):
   
• Ý nghĩa: Là kháng thể đặc hiệu cao cho SLE (khoảng 70-90% bệnh nhân SLE có anti-dsDNA dương tính). Nồng độ anti-dsDNA thường tương quan với hoạt động bệnh, đặc biệt là viêm thận lupus.
• Cơ chế: Kháng thể chống lại DNA sợi kép.
• Vai trò: Hữu ích trong chẩn đoán xác định và theo dõi hoạt động bệnh, đặc biệt là khi có viêm thận.
3. Kháng thể kháng Sm (anti-Smith):
   
• Ý nghĩa: Kháng thể đặc hiệu nhất cho SLE (chiếm khoảng 20-30% bệnh nhân SLE), nhưng độ nhạy không cao. Sự hiện diện của anti-Sm gần như xác nhận chẩn đoán SLE.
• Cơ chế: Kháng thể chống lại một loại ribonucleoprotein trong nhân tế bào.
4. Các kháng thể tự miễn khác:
   
• Anti-Ro/SSA và anti-La/SSB: Liên quan đến lupus ban đỏ da bán cấp, lupus ở trẻ sơ sinh (block tim bẩm sinh) và hội chứng Sjogren thứ phát.
• Kháng thể kháng phospholipid (Lupus Anticoagulant, anticardiolipin, anti-beta2-glycoprotein I): Liên quan đến hội chứng kháng phospholipid (tăng đông máu, sảy thai liên tiếp, huyết khối động/tĩnh mạch).
• Kháng thể kháng Histone: Đặc trưng cho lupus ban đỏ do thuốc.
5. Bổ thể (Complement - C3, C4, CH50):
   
• Ý nghĩa: Nồng độ C3 và C4 thường giảm ở bệnh nhân SLE hoạt động, đặc biệt là khi có viêm thận lupus hoặc viêm màng thanh mạc, do chúng bị tiêu thụ trong quá trình hình thành phức hợp miễn dịch.
• Vai trò: Giúp đánh giá hoạt động bệnh và hiệu quả điều trị.
6. Các xét nghiệm huyết học:
   
• Công thức máu: Thiếu máu, giảm bạch cầu (đặc biệt lympho), giảm tiểu cầu.
• Test Coombs trực tiếp: Dương tính trong thiếu máu tan máu tự miễn.
7. Xét nghiệm nước tiểu:
   
• Tổng phân tích nước tiểu: Tìm protein niệu, hồng cầu niệu, trụ tế bào.
• Protein niệu 24 giờ: Định lượng mức độ mất protein qua nước tiểu, đặc biệt quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus.
8. Sinh thiết (Biopsy):
   
• Sinh thiết da: Để xác nhận các tổn thương da đặc hiệu của lupus (ví dụ: lupus dạng đĩa).
• Sinh thiết thận: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định viêm thận lupus, phân loại tổn thương theo ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) và định hướng điều trị. Việc sinh thiết giúp đánh giá mức độ hoạt động và mức độ mạn tính của tổn thương thận.

4.1.3 Quy trình chẩn đoán xác định tổng thể

1. Thu thập tiền sử bệnh sử chi tiết: Các triệu chứng kéo dài, đặc biệt là sốt, mệt mỏi, đau khớp, phát ban, tiền sử bệnh tự miễn gia đình.
2. Khám lâm sàng toàn diện: Đánh giá các cơ quan bị ảnh hưởng (da, khớp, tim, phổi, thận, thần kinh).
3. Xét nghiệm sàng lọc ban đầu: ANA.
4. Nếu ANA dương tính và có triệu chứng nghi ngờ: Tiếp tục với các xét nghiệm đặc hiệu (anti-dsDNA, anti-Sm, kháng thể kháng phospholipid, bổ thể, công thức máu, tổng phân tích nước tiểu).
5. Áp dụng tiêu chuẩn phân loại: Sử dụng tiêu chuẩn EULAR/ACR 2019 (hoặc SLICC 2012) để xem xét bệnh nhân có đủ tiêu chí để phân loại là SLE hay không.
6. Sinh thiết cơ quan: Nếu có dấu hiệu tổn thương thận hoặc các cơ quan khác cần xác nhận mô học.
7. Loại trừ các bệnh lý khác: Đảm bảo không có các bệnh lý tự miễn khác (ví dụ: viêm khớp dạng thấp, xơ cứng bì, hội chứng Sjogren) hoặc các tình trạng gây ra triệu chứng lupus-like (ví dụ: nhiễm trùng, bệnh do thuốc) là nguyên nhân chính.

4.2 Chẩn đoán phân biệt bệnh Lupus Ban Đỏ Hệ Thống và các bệnh da liễu khác

4.2.1 Phân biệt bệnh Lupus ban đỏ dạng đĩa với Vảy nến thể mảng

4.2.2 Phân biệt Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và Viêm da tiếp xúc dị ứng

4.2.3 Phân biệt Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) vs Rosacea (Chứng đỏ mặt)

4.2.4 Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và Viêm da tiết bã

4.2.5 Phân biệt Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) vs Zona (Herpes zoster)

5. Phác đồ điều trị bệnh Lupus Ban Đỏ Hệ thống (SLE)

Mục tiêu của điều trị SLE là kiểm soát hoạt động bệnh, ngăn ngừa bùng phát, hạn chế tổn thương cơ quan và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Phác đồ điều trị SLE phải được cá thể hóa dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh, cơ quan bị ảnh hưởng, hoạt động bệnh và các bệnh lý đi kèm.

5.1 Nguyên tắc Điều trị Lupus Ban Đỏ Hệ thống

1. Cá thể hóa: Phác đồ dựa trên tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân (biểu hiện lâm sàng, mức độ nặng nhẹ, tổn thương cơ quan, hoạt động bệnh, tiền sử y tế).
2. Điều trị theo từng giai đoạn:
• Giai đoạn cấp tính/bùng phát: Nhằm mục tiêu nhanh chóng kiểm soát viêm, giảm hoạt động bệnh.
• Giai đoạn duy trì/ổn định: Nhằm ngăn ngừa tái phát, bảo vệ cơ quan, giảm liều thuốc và tác dụng phụ.
3. Điều trị toàn diện: Kết hợp thuốc, thay đổi lối sống, giáo dục bệnh nhân, và theo dõi định kỳ.
4. Kiểm soát tác dụng phụ của thuốc: Luôn cân nhắc lợi ích và nguy cơ của thuốc.
5. Theo dõi định kỳ: Đánh giá hoạt động bệnh, tổn thương cơ quan, và tác dụng phụ của thuốc.

5.2 Các nhóm thuốc chính trong điều trị Lupus Ban Đỏ

5.2.1 Thuốc chống sốt, giảm đau, kháng viêm không steroid (NSAIDs)

• Chỉ định: Điều trị các triệu chứng nhẹ như đau khớp, đau cơ, sốt, viêm thanh mạc nhẹ.
• Các thuốc thường dùng: Ibuprofen, Naproxen, Celecoxib (ức chế chọn lọc COX-2).
• Cơ chế tác dụng: NSAIDs ức chế enzyme Cyclooxygenase (COX-1 và/hoặc COX-2), làm giảm tổng hợp Prostaglandin (PG) và Thromboxane (TX). Prostaglandin là các chất trung gian gây viêm, sốt và đau.
• Giảm tổng hợp PG → giảm viêm, giảm đau, hạ sốt.
• Lưu ý:
• Thận trọng khi dùng ở bệnh nhân SLE có viêm thận lupus hoặc có tiền sử bệnh tiêu hóa, tim mạch, huyết áp.
• Theo dõi chức năng thận và huyết áp.

5.2.2 Thuốc kháng sốt rét (Antimalarials)

• Thuốc thường dùng: Hydroxychloroquine (HCQ).
• Chỉ định: Là thuốc nền tảng trong điều trị SLE, được chỉ định cho hầu hết bệnh nhân SLE, kể cả thể nhẹ, và đặc biệt hiệu quả với các triệu chứng da, khớp, mệt mỏi, và viêm thanh mạc.
• Cơ chế tác dụng: HCQ có nhiều cơ chế phức tạp, bao gồm:
• Điều hòa miễn dịch: HCQ tích lũy trong lysosome của các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) như đại thực bào, tế bào đuôi gai. Nó làm tăng pH trong lysosome, ảnh hưởng đến quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên, làm giảm sự kích hoạt tế bào T và B.
• Ức chế thụ thể Toll-like receptors (TLRs): HCQ can thiệp vào sự hoạt hóa của TLR7 và TLR9, vốn được kích hoạt bởi các phức hợp miễn dịch chứa nucleic acid (DNA/RNA) trong SLE, từ đó làm giảm sản xuất Interferon type I (IFN-I) – một cytokine quan trọng trong bệnh sinh lupus.
• Giảm sản xuất cytokine tiền viêm: Giảm giải phóng IL-1, IL-6, TNF-alpha.
• Kháng đông nhẹ: Giảm nguy cơ huyết khối.
• Lợi ích tổng thể: HCQ không chỉ giúp kiểm soát triệu chứng mà còn được chứng minh là giảm tần suất bùng phát bệnh, giảm nguy cơ tổn thương cơ quan mạn tính, cải thiện tiên lượng và tăng tỷ lệ sống của bệnh nhân SLE.
• Lưu ý: Theo dõi biến chứng về mắt (thoái hóa võng mạc) định kỳ (khám mắt ban đầu và sau đó 6-12 tháng/lần tùy liều và thời gian sử dụng).

5.2.3 Corticosteroid

• Chỉ định: Là thuốc chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh nhất, được sử dụng để kiểm soát nhanh các đợt bùng phát cấp tính và các thể bệnh nặng, đe dọa tính mạng hoặc tổn thương cơ quan chính (ví dụ: viêm thận lupus nặng, viêm mạch máu, tổn thương hệ thần kinh trung ương).
• Các thuốc thường dùng: Prednisone, Methylprednisolon (tiêm tĩnh mạch cho các đợt bùng phát cấp tính), Dexamethasone.
• Cơ chế tác dụng: Corticosteroid tác động rộng rãi lên nhiều con đường miễn dịch:
• Ức chế tổng hợp cytokine: Giảm sản xuất các cytokine tiền viêm (IL-1, IL-6, TNF-alpha, IFN-gamma).
• Ức chế sự di chuyển và chức năng của tế bào miễn dịch: Ức chế bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào lympho T, B.
• Giảm sản xuất kháng thể: Giảm hoạt động của tế bào B và tế bào plasma.
• Ổn định màng lysosome: Ngăn chặn giải phóng các enzyme phá hủy mô.
• Điều hòa biểu hiện gen: Liên kết với thụ thể glucocorticoid nội bào, ảnh hưởng đến biểu hiện của hàng trăm gen liên quan đến viêm và miễn dịch.
• Lưu ý:
• Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể.
• Phải giảm liều từ từ để tránh suy vỏ thượng thận cấp.
• Gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng khi dùng liều cao hoặc kéo dài: loãng xương, tăng huyết áp, đái tháo đường, đục thủy tinh thể, tăng nguy cơ nhiễm trùng, loét dạ dày, suy vỏ thượng thận, Cushing... Cần có các biện pháp dự phòng và theo dõi chặt chẽ.

5.2.4 Thuốc ức chế miễn dịch

• Chỉ định: Dùng để giảm liều corticosteroid, kiểm soát bệnh khi corticosteroid không đủ hiệu quả, hoặc trong các thể bệnh nặng (viêm thận lupus, tổn thương thần kinh trung ương). Thường được kết hợp với corticosteroid và là thuốc duy trì quan trọng.
• Các thuốc chính:

• • Azathioprine: 
    • Cơ chế: Là một chất chống chuyển hóa purine, ức chế tổng hợp DNA và RNA, từ đó làm giảm sự tăng sinh của tế bào T và B.
    • Chỉ định: Duy trì viêm thận lupus, viêm khớp nặng, viêm thanh mạc nặng, giảm liều corticosteroid.
    • Lưu ý: Theo dõi công thức máu (nguy cơ giảm bạch cầu, tiểu cầu), chức năng gan.
  • Mycophenolate Mofetil (MMF):

• • • Cơ chế: Ức chế enzyme inosine monophosphate dehydrogenase, cần thiết cho quá trình tổng hợp guanosine nucleotide của tế bào lympho T và B, làm ức chế chọn lọc sự tăng sinh của chúng.
    • Chỉ định: Đặc biệt hiệu quả trong viêm thận lupus (cả khởi đầu và duy trì), và các biểu hiện ngoài thận nặng.
    • Lưu ý: Gây tác dụng phụ tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy), ức chế tủy xương.
  • Cyclophosphamide:

• • • Cơ chế: Là một tác nhân alkyl hóa mạnh, gây độc tế bào bằng cách tạo liên kết ngang trên DNA, ức chế sự phân chia của các tế bào lympho đang tăng sinh mạnh.
    • Chỉ định: Dùng trong các thể SLE nặng nhất, đe dọa tính mạng hoặc cơ quan, đặc biệt là viêm thận lupus nặng (class III/IV/V theo ISN/RPS) và tổn thương thần kinh trung ương.
    • Lưu ý: Gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng: ức chế tủy xương nặng, rụng tóc, viêm bàng quang xuất huyết, vô sinh, tăng nguy cơ ung thư về lâu dài. Cần dự phòng và theo dõi chặt chẽ.
  • Methotrexate:

• • • Cơ chế: Là một chất đối kháng folate, ức chế enzyme dihydrofolate reductase, làm giảm tổng hợp DNA, RNA và protein, ức chế sự tăng sinh của tế bào miễn dịch.
    • Chỉ định: Viêm khớp, viêm da dai dẳng, viêm thanh mạc nhẹ-vừa. Thường dùng cho các thể không đe dọa tính mạng.
    • Lưu ý: Gây tác dụng phụ trên gan, tủy xương, phổi. Cần bổ sung acid folic để giảm tác dụng phụ.
• Leflunomide:

• • • Cơ chế: Ức chế enzyme dihydroorotate dehydrogenase, ngăn chặn tổng hợp pyrimidine de novo, ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho hoạt hóa.
    • Chỉ định: Thường dùng trong viêm khớp lupus.

5.2.5 Thuốc sinh học

• Chỉ định: Dành cho những bệnh nhân SLE không đáp ứng đầy đủ với các liệu pháp truyền thống hoặc không dung nạp với chúng.
• Các thuốc chính:
  • Belimumab (Benlysta): 
    • Cơ chế: Là kháng thể đơn dòng hoàn toàn ở người, nhắm mục tiêu và ức chế BLyS (B-Lymphocyte Stimulator) hay còn gọi là BAFF (B-cell Activating Factor). BLyS/BAFF là một cytokine quan trọng giúp tế bào B tồn tại, biệt hóa và trưởng thành. Bằng cách ức chế BLyS, Belimumab làm giảm số lượng tế bào B hoạt hóa và tế bào plasma, từ đó giảm sản xuất tự kháng thể.
    • Chỉ định: SLE thể hoạt động tự kháng thể dương tính, không đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn. Đặc biệt hiệu quả cho các biểu hiện da, khớp, huyết học, thanh mạc.
    • Lưu ý: Không khuyến cáo cho viêm thận lupus nặng hoặc SLE thần kinh trung ương nặng (hiện tại).
  • Rituximab (MabThera):
    • Cơ chế: Là kháng thể đơn dòng kháng CD20. CD20 là một protein bề mặt biểu hiện trên tế bào B (từ tế bào B tiền thân đến tế bào B trưởng thành, nhưng không biểu hiện trên tế bào gốc tạo máu và tế bào plasma). Rituximab liên kết với CD20, gây ra sự tiêu hủy tế bào B qua các cơ chế phụ thuộc kháng thể (ADCC) và phụ thuộc bổ thể (CDC), cũng như apoptosis. Việc giảm số lượng tế bào B hoạt hóa sẽ làm giảm sản xuất tự kháng thể.
    • Chỉ định: Hiện được sử dụng "off-label" (ngoài chỉ định chính thức) cho các thể SLE nặng, kháng trị, đặc biệt là viêm thận lupus và các biểu hiện huyết học nặng, tổn thương thần kinh trung ương.
    • Lưu ý: Nguy cơ nhiễm trùng (đặc biệt là viêm não chất trắng đa ổ tiến triển - PML), phản ứng truyền dịch.
  • Anifrolumab (Saphnelo):
    • Cơ chế: Là kháng thể đơn dòng kháng receptor Interferon Type I (IFNAR1). Bằng cách ngăn chặn IFN-alpha, IFN-beta và các IFN type I khác liên kết với receptor của chúng, Anifrolumab ức chế mạnh mẽ con đường IFN type I, vốn là một trong những con đường bệnh sinh trung tâm của SLE.
    • Chỉ định: SLE thể trung bình đến nặng, không đáp ứng với điều trị tiêu chuẩn.
    • Lưu ý: Nguy cơ nhiễm trùng đường hô hấp trên.

5.3 Phác đồ điều trị theo mức độ nặng và biểu hiện lâm sàng

1. Lupus thể nhẹ (không tổn thương cơ quan chính):
   • Điều trị nền tảng: Hydroxychloroquine (HCQ) 200-400 mg/ngày.
   • Kiểm soát triệu chứng: NSAIDs cho đau khớp/cơ, sốt. Corticosteroid liều thấp (Prednisone ≤ 7.5 mg/ngày) nếu cần kiểm soát triệu chứng nặng hơn.
   • Chăm sóc da: Kem chống nắng phổ rộng, corticosteroid bôi tại chỗ cho tổn thương da.
2. Lupus thể trung bình (tổn thương cơ quan nhẹ, không đe dọa tính mạng):
   • Điều trị nền tảng: HCQ.
   • Corticosteroid: Liều trung bình (Prednisone 10-30 mg/ngày) để kiểm soát đợt bùng phát, sau đó giảm dần.
   • Thuốc ức chế miễn dịch: Azathioprine hoặc Methotrexate là lựa chọn hàng đầu để duy trì và giảm liều corticosteroid.
3. Lupus thể nặng (tổn thương cơ quan chính, đe dọa tính mạng):

• Tấn công ban đầu:

• • Corticosteroid liều cao: Methylprednisolone bolus tĩnh mạch (ví dụ: 500-1000 mg/ngày x 3 ngày) sau đó chuyển sang Prednisone uống liều cao (ví dụ: 1 mg/kg/ngày).
  • Thuốc ức chế miễn dịch mạnh:
    • Viêm thận lupus: Cyclophosphamide (liều bolus tĩnh mạch hàng tháng/hai tháng) hoặc Mycophenolate Mofetil (liều tấn công cao). MMF hiện được ưa chuộng hơn CYC do hiệu quả tương đương và ít tác dụng phụ hơn.
    • Lupus thần kinh trung ương nặng, viêm mạch toàn thân: Cyclophosphamide.

• Điều trị duy trì:
  • HCQ (tiếp tục).
  • Giảm liều corticosteroid từ từ.
  • Thuốc ức chế miễn dịch (Azathioprine hoặc Mycophenolate Mofetil) liều duy trì.
  • Thuốc sinh học: Belimumab hoặc Anifrolumab có thể được thêm vào nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp tiêu chuẩn hoặc để giảm liều corticosteroid. Rituximab được cân nhắc trong các trường hợp kháng trị.

5.4 Các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng

1. Chống nắng: Bắt buộc cho mọi bệnh nhân SLE để ngăn ngừa bùng phát bệnh và tổn thương da.
2. Bổ sung Vitamin D và Canxi: Quan trọng để dự phòng loãng xương do corticosteroid và bệnh lupus nói chung.
3. Kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch: Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường (bệnh nhân SLE có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch).
4. Dự phòng nhiễm trùng: Tiêm phòng vắc xin (cúm, phế cầu khuẩn), tránh tiếp xúc người bệnh, vệ sinh cá nhân tốt (đặc biệt khi dùng thuốc ức chế miễn dịch).
5. Tầm soát ung thư: Một số thuốc và bản thân bệnh lupus làm tăng nguy cơ một số loại ung thư (ví dụ: ung thư hạch).
6. Quản lý thai kỳ: Cần lập kế hoạch thai kỳ cẩn thận với bác sĩ chuyên khoa.
7. Hỗ trợ tâm lý: Trầm cảm, lo âu thường gặp ở bệnh nhân SLE.

5.5 Tiêu chí đánh giá đáp ứng và điều chỉnh phác đồ

• Đánh giá hoạt động bệnh: Sử dụng các chỉ số như SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), BILAG (British Isles Lupus Assessment Group Index) để định lượng mức độ hoạt động của bệnh.
• Xét nghiệm: Công thức máu, chức năng thận, chức năng gan, protein niệu 24h, bổ thể (C3, C4), anti-dsDNA.
• Hình ảnh học: Siêu âm thận, MRI não...
• Mục tiêu: Đạt được tình trạng thuyên giảm (remission) hoặc hoạt động bệnh thấp (low disease activity) và duy trì lâu dài, đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc.

Điều trị Lupus ban đỏ hệ thống là một hành trình dài và phức tạp, đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa bệnh nhân và đội ngũ y tế. Việc hiểu rõ cơ chế tác dụng của các loại thuốc không chỉ giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị mà còn tăng cường sự tuân thủ và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.